(글: 한국생명공학연구원 조이숙 박사)

1. 신경 재생, 왜 그렇게 어려운가?

사람의 신경계는 뇌와 척수로 구성된 중추 신경계(Central Nerve System, CNS), 그리고 중추 신경계와 신체 다른 부위 사이에서 신호를 전달하는 역할을 하는 말초 신경계(Peripheral Nerve System, PNS)로 구분되며 주 구성 세포는 신경세포(뉴런, Neuron)와 신경교 세포[Glial cell; CNS의 희소돌기아교세포, PNS의 슈반(Schwann) 세포]입니다 (그림1).

신경 재생은 매우 복잡하고 느린 과정입니다. 특히 중추 신경은 신경교 흉터 형성이나 성장 억제 신호 등 여러 회복 억제 요인으로 인해 재생이 매우 어렵습니다. 말초 신경계는 중추신경계에 비해 비교적 재생 능력이 더 뛰어나지만 심각한 부상의 경우 여전히 제한적입니다. 말초 신경은 슈반세포의 도움으로 하루 약 1~2mm 정도의 속도로 재생할 수 있습니다. 예를 들어, 팔의 신경이 절단되어 20cm 길이의 재생이 필요한 경우 축삭이 완전히 재생되려면 약 6 개월 이상이 걸릴 수 있음을 의미합니다. 적절한 치료를 받지 않으면 축삭이 제대로 성장하지 못해 영구적인 결손이 발생할 수 있고 환자는 감각 상실, 운동 조절 상실, 심지어 영구 장애까지 포함한 다양한 합병증이 생길 수 있습니다. 또한, 나이가 들수록 재생 관련 세포 및 분자 신호가 결핍되어 신경 복구의 효율성이 떨어지고 치료 효과가 감소하게 됩니다. 

2. 세포 치료: 신경 재생의 새로운 희망

물리치료, 약리학적 개입, 전기 자극, 신경 이식 치료등 기존 치료법은 신경 손상 회복에 도움을 주지만, 신경이 완전히 절단되거나 손상이 큰 경우 완전한 기능 회복을 기대하기 어렵습니다.

최근 세포 치료 기술은 손상 신경 세포를 직접적으로 복구, 대체하거나 질환 환경 제어를 통해 신경 재생을 촉진하는 혁신적인 치료법으로 발전을 거듭하고 있습니다. 신경 재생 세포 치료에 효과적인 다양한 신경계 세포원(신경세포, 신경교세포)의 활용 가능성과 치료 효과가 제시되고 있으며 세포원 고유 특성과 장점을 반영하여 치료 효과 및 안전성을 최대화할 수 있는 기술 개발 연구가 집중적으로 진행되고 있습니다. 일부 유망 신경세포 치료제 기술은 척수 손상, 신경 퇴행성 질환을 대상으로 한 임상시험에서 호전적인 연구 결과를 보고하고 있습니다. 하지만 이식된 신경세포의 낮은 생존 및 통합, 장거리 축삭 재성장의 제한, 세포 분화 조절의 어려움 등은 여전히 해결해야 할 중요한 과제로 남아 있습니다. 

신경세포와 기능적, 구조적으로 밀접하게 연결된 신경교세포(희소돌기아교세포, 슈반세포)는 신경 복구를 촉진하는 유망한 치료 접근법으로 주목 받고 있습니다. 특히, 신경 손상 및 말초 신경 장애 치료에 대한 슈반세포의 의미 있는 전임상 및 임상 연구 결과는 기존 전통적인 치료에 반응하지 않는 심각한 신경 손상에 대해 새롭고 효과적인 치료법을 제공할 수 있는 우수한 경쟁력을 입증하고 있습니다.

3. 슈반세포 치료의 장점: 왜 효과적인가?

말초 신경이 손상되면 슈반세포는 역분화되어 생화학적, 구조적 지원을 모두 제공하고 손상을 복구하는 데 주도적인 역할을 합니다 (그림2). 

슈반세포는 재생 축삭 주위에 새로운 수초(Myelin, 미엘린)를 형성하여 신경 신호 전달을 돕고, 감각과 운동 기능이 회복되도록 합니다. (그림1 및 2) 재수초화(Remyelination)가 없으면 신경 신호가 느리거나 전혀 효과가 없어 일부 축삭 재생이 일어나더라도 불완전한 회복으로 이어집니다. 신경 재생 과정 중 ① 다양한 신호 분자와 신경 성장 인자(NGF), 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF), 및 신경교 세포주 유래 신경 영양 인자(GDNF)와 같은 주요 신경 영양 인자를 분비하여 축삭 성장을 촉진하고, ② 염증을 감소시키며, ③ 재생 축삭을 표적 목표 방향으로 유도함으로써 신경 재생에 유리한 환경을 조성합니다. 이러한 생화학적 지원 외에도 “Bungner 밴드”라는 구조를 형성하여 재생 축삭이 올바른 방향으로 성장하도록 도와줍니다. 이는 신경 결손이 큰 간격에서 다시 자라야 하는 신경 손상의 경우 특히 중요합니다. 또한, 면역 조절 능력을 통해 염증 반응을 조절하고 재생을 방해하는 흉터 조직의 생성을 줄이는 데 도움을 줄 수 있습니다. 이는 신경의 이차 손상을 줄이고 치유 또는 재생에 보다 유리한 환경을 제공하는데 기여합니다.

유기적, 통합적으로 연계되어 매개되는 슈반세포 치료 효과는 일반적으로 말초 신경 질환 및 손상에서 효과적으로 나타날 수 있다고 알려져 있습니다. 하지만 최근 다수의 연구 결과에서 중추 신경 재생에서의 성능 및 잠재력이 제시되면서 PNS뿐만 아니라 CNS를 포함한 다양한 영역으로 활용 범위를 확장하여 새로운 치료 전략 및 경쟁력을 확보하는 것이 중요함이 강조되고 있습니다.

4. 혁신적인 i-슈반세포 치료: 최첨단 솔루션

주요 슈반세포원으로는 인체 유래의 슈반세포와 슈반세포 유사 세포, 줄기세포로부터 분화 유도된 슈반세포와 슈반세포 유사 세포를 이용한 치료 기술 개발이 이루어지고 있습니다. 인체-유래 세포는 물리적으로 신경을 손상하지 않고 채취할 수 있는 세포 수가 상당히 제한적인 단점이 있습니다. 세포원, 세포 특성에 따라 차이가 있지만 수집 후 체외에서 유지하는 슈반세포는 성장 속도가 느려 배양을 통해 충분한 양을 확장하는 데 어려움이 있습니다. 또한, 장기간 배양 또는 다단계 분화 과정 후 세포 특성이 변해 이식 후 치료 효과가 감소하는 문제도 있습니다.

이러한 한계를 극복하기 위해 우리 연구팀은 유도만능줄기세포 (iPSC)로부터 기존의 신경능선세포보다 슈반세포와 발생학적, 기능적으로 더 근접한 신개념 ‘i-슈반전구세포’의 체외 생산을 위한“i-슈반전구세포 생산 플랫폼 기술”을 개발했습니다. 이를 통해 생산된  ‘i-슈반전구세포’는 ① 체외 확장능이 우수하여 임상 수요의 대용량 세포를 공급할 수 있고, ② 마스터 세포(Master cell)로서 중장기 보관이 가능하며, ③ 필요시 짧은 시간 내 제조용 세포(Working cell)인 기능성 ‘i-슈반세포’를 생산함으로써 비용과 시간을 획기적으로 절감하여 부가가치가 높은 실용적 솔루션을 제공합니다. (그림3) 

기능적인 측면에서, 신경 손상 동물 모델에 이식된‘i-슈반세포’가 손상 조직에 통합되어 축삭 재성장을 촉진하고 기능 회복에 우수한 효과를 나타냄을 검증하였습니다. 연구팀은 지속적으로 신경 재생 치료의 새로운 치료 옵션으로서‘i-슈반전구세포’ 및 ‘i-슈반세포’의 치료 효과 및 실용성을 고도화하는데 요구되는 핵심 기술을 확보하기 위해 노력하고 있습니다. (그림4) 

5. ‘i-슈반세포 치료제’의 과제와 향후 전망

‘i-슈반세포 치료제’는 확장성이 뛰어나고 분화 시간이 단축되어 기존 세포 치료의 문제를 극복할 수 있는 강력한 신경 재생 기술로 잠재력이 우수합니다. 중요하게는 기존 치료법이 제한적이거나 효과가 없는 다양한 영역의 중증 난치성 신경 손상 치료의 새로운 치료법으로 개발되어 효율적 솔루션을 제공하는데 기여할 수 있을 것으로 기대합니다. ‘i-슈반세포 치료제’는 신경 재생 및 기능 회복 응용성이 높은 고유 특성으로 인해 외상성 신경 손상, 만성 신경병증, 샤르코-마리-투스병과 같은 유전성 신경병증을 포함한 다양한 신경계 질환 치료에서 각 질환에 특화된 치료 프로토콜을 개발하는데 응용될 수 있을 것으로 기대합니다. 

현재 제한된 실험동물 모델에서 손상 부위에 직접 투여하는 연구가 진행되고 있지만 향후 다양한 질환 모델을 기반으로 연구가 확대되고 전신 투여를 통해 손상 부위에 작용할 수 있는 세포 전달 기술이 개발된다면, 임상 적용 범위가 더욱 넓어질 것으로 보입니다. 또한, ‘i-슈반세포 치료제’를 유전자 치료나 약리학적 제제와 결합하여 치료 효과를 극대화하는 기술이 개발된다면, 신경 재생 치료의 새로운 지평을 열 수 있을 것으로 기대됩니다.