컴퓨터를 이용해 복잡한 질병과 생물학적 형질 간의 인과관계가 있는 유전자를 탐색하는 기술이 개발됐다.

프리딕스캔(PrediXcan)이라 불리는 이 새로운 방법은 전체 유전체에 걸쳐 유전자 발현 수준을 추정하는 기법으로, 단일 돌연변이들을 살펴보는 것보다 생물학적 작용을 더욱 잘 측정할 수 있고, 이 생물학적 작용을 전장유전체 연관분석연구[genome-wide association study (GWAS)] 정보와 통합시킬 수 있는 이점이 있다. PrediXcan은 또 기존 방법보다 치료용 응용프로그램의 유전자 표적에 대해 더욱 빠르고 정확한 식별이 가능하다. 이 내용은 8월 10일자 ‘네이처 유전학’(Nature Genetics)에 게재됐다.

연구를 주도한 시카고 의대 유전자의학 조교수인 임혜경(Hae Kyung Im) 박사는 “PrediXcan은 대규모 전사체 연구로부터 알아낼 수 있는 유전자형 및 유전자 발현 수준과, GWAS에서 알 수 있는 질병 관련 유전자 사이의 관계를 학습해 어떤 유전자들이 질병이나 형질에 영향을 미치는지를 말해준다”고 밝혔다. 그는 “이 방법은 유전자 조절 메카니즘을 설명하는 최초의 방법으로 어떤 유전 질환이나, 유전자와 환경의 영향에 의해 형성된 표현형에도 적용할 수 있다”고 덧붙였다.

GWAS와 GTEx의 단점을 보강

전장유전체 연관분석연구(全長遺傳體聯關分析硏究, GWAS)는 당뇨병이나 암 같은 복잡한 질병 혹은 키와 비만도 같은 형질과 관련된 유전자를 탐색하는 핵심 도구다. GWAS는 질병이나 어떤 관찰 대상 유전형질을 가진 사람에게서 자주 보여지는 단일 문자 DNA 변이를 확인해 관련성을 결정한다. 그러나 이런 유전자 변이의 작용 메커니즘을 이해하기 위해서는 특별한 추적조사가 필요하다.

대부분의 질병 관련 변이들은 유전자의 기능을 바꾸지 않고 대신에 세포에 복제되는 유전자의 양을 변화시킨다. 따라서 일련의 GWAS 연구들은 유전자 조절과 같은 요인들에 기인한 인과관계를 결정할 수 없다. 유전적 변이는 실제 원인 유전자들의 발현 수준을 변화시키는데 기여하고, 이것은 GWAS에 의해 탐지되지 않고 남아있다.

미국 국립보건원의 ‘유전자형-조직 발현(Genotype-Tissue Expression, GTEx)’ 프로그램과 같은 전사체 연구들은 단순히 DNA 염기서열 분석만을 하는 대신에 유전자 발현 수준과 조절 메커니즘 그리고 질병과의 관계를 연구함으로써 이 같은 한계를 극복하는데 목적을 두고 있다. 그러나 전사체 연구 또한 명백한 한계가 있다. 즉, 유전자 발현 수준이 질병에 의해 변화되었는지, 변화된 유전자 발현에 의해 질병이 나타났는지와 같은 역인과성을 결정할 능력이 결여돼 있다는 점이다.

유전자 분석 데이터 통합해 유전자 발현 수준 추정

이러한 이슈를 피할 수 있는, 유전자와 나타난 형질 사이의 연관관계를 탐색하는 새 방법을 개발하기 위해 임교수 연구팀은 전사체와 GWAS 데이터를 하나의 컴퓨터 구조에 통합시켜 PrediXcan으로 명명했다. 이 방법은 GTEx와 같은 대규모 전사체 데이터세트를 기반으로 유전체 염기서열이 유전자 발현에 어떻게 영향을 미치는가를 알기 위해 컴퓨터 알고리즘을 사용한다. 그렇게 함으로써 어떠한 전 유전체 염기서열이나 칩 데이터세트로부터도  유전자 발현 수준에 대한 컴퓨터 추정치를 창출해 낼 수 있다.

GWAS 작업의 하나로 염기서열이 분석된 유전체는 PrediXcan에 입력돼 유전자 발현 수준 프로필을 생성하고, 이어 질병 상태 혹은 연구 대상 형질과 유전자 발현 수준 사이의 연관관계를 결정할 수 있도록 분석된다.

이 방법은 잠재적 원인 유전자를 식별할 수 있을 뿐만 아니라, 높거나 낮은 어느 정도의 발현 수준이 질병이나 형질을 나타냈는지의 방향성을 결정할 수 있다. 계산을 물리적인 양이 아닌 DNA 염기서열을 바탕으로 하기 때문에 유전적으로 결정된 유전자 발현 구성요소들을 형질 자체의 결과물과 환경 같은 다른 요인들로부터 (역인과성을 피하면서) 분리시킬 수 있다. PrediXcan으로 타당성 연구를 한다면 수백만개의 단일 돌연변이 대신 기껏해야 몇 천개의 유전자면 족하다. 이 방법은 이 밖에도 기존의 유전체 데이터세트들을 메커니즘에 초점을 맞추어 고용량으로 재분석할 수 있으며 이를 통해 GWAS가 갖고 있는 주요한 틈을 매울 수 있다.

임 교수는 “이 방법은 유전자를 발견하기 위해 그냥 돌연변이들을 관찰만 하는 대신에 전사체에서의 유전적 변이의 결과들에 대해 우리가 알고 있는 것을 통합할 수 있다”며, “그 한 방법으로 우리는 메커니즘 하나를 모형화하고 있는데, 이 메커니즘을 통해 유전자가 질병이나 형질에 영향을 미치며, 이것은 바로 유전자 발현 수준의 조절이라고 할 수 있다”고 말했다.