글 : ㈜미래셀바이오 정형민 대표

방광은 인체를 구성하는 여러 장기 중에서 비교적 구조가 단순한 장기로서 소변의 저장과 배출을 담당한다. 건강한 성인은 보통 3~4시간 간격으로 배뇨를 하는데 만약 배뇨 간격이 30분~1시간이라면 어떨까? 일상생활과 숙면이 불가능하여 정상적인 생활을 할 수 없을 것이다. 이러한 간질성 방광염은 원인이 명확하지 않은 난치질환이며 극심한 방광 내 염증으로 인해 방광조직의 손상(hunner)이 나타나 신경을 자극한다. 그 후 빈뇨가 발생함과 동시에 배뇨 시 극심한 통증을 수반하는데 환자의 90% 이상이 여성이며 발병시기 대부분이 폐경기 전후이다. 특별한 치료제가 없어 통증 완화를 위해 상시 진통제를 복용해야 하므로 신체적·정신적 고통이 매우 크다. 현재까지 손상된 방광조직 수복을 위한 보전적 치료제만 개발된 상황이다. 우리나라를 포함한 대부분의 나라에서는 희귀난치질환으로 분류되어 있지만, 미국의 경우를 보더라도 550만명의 환자가 존재할 정도로 아주 적은 수의 환자만 있는 것은 아니다. 특히 최근 고령화에 따른 환자발병 수가 증가되는 추세인 것으로 잘 알려져 있다.

이러한 간질성 방광염을 치료하기 위한 치료제 연구를 많은 제약기업에서 진행하고 있지만 아직까지 치료제의 개발성공 사례는 없다.

ENS 플랫폼 기술을 활용한 다능성 중간엽줄기세포 생산

  줄기세포는 생체 내 다양하게 존재하고 항상성 조절의 중요한 역할을 담당하는 세포이다. 특히 중간엽 줄기세포 (Mesenchymal Stem Cells; MSCs)의 경우 세포의 증식능이 우수하고 면역거부반응이 매우 적으며 강력한 염증억제 작용이 있는 것으로 알려져 있어 대부분의 세포치료제를 개발하는 연구자와 기업들이 선호하는 줄기세포 공급원이다. 현재 지방, 골수, 제대혈 등과 같이 쉽게 채취할 수 있는 체조직(體組織, somatic tissues) 유래의 줄기세포 (성체줄기세포)를 이용하여 다양한 질환에 대한 치료제 개발이 전 세계적으로 진행되고 있고, 일부의 경우 상용화에 성공하여 현재 시판 중에 있다. 하지만 성체줄기세포는 편리성과 임상적용 시 안전성이 담보되어 있지만, 체조직 공여자 간의 줄기세포의 증식능이나 기능의 차이가 존재하는 한계성을 지니고 있는 것이 현실이다.

㈜미래셀바이오는 성체줄기세포의 우수성과 한계성을 극복할 수 있는 새로운 고기능성 세포치료제 개발을 진행하는 기업이다. 전 세계 세포치료제의 대부분은 성체줄기세포를 활용하고 있고, 이들의 대부분이 중간엽 줄기세포를 사용하고 있다. 이에 미래셀바이오 연구진은 만약 만능성을 지닌 전분화능 줄기세포 배아 혹은 역분화 줄기세포를 이용한 중간엽줄기세포를 만들 수 있다면 기존 세포치료제의 한계성을 극복하고 안전성과 기능성을 담보하는 차세대 세포치료제 개발이 가능할 것이라는 아이디어로 연구를 진행하였다.

연구진은 배아줄기세포를 이용하는데 이 세포는 인체를 구성하는 모든 세포로 분화가 가능한 세포로서 거의 무한대의 증식능을 지니기 때문에 세포개발에 성공한다면 일반 합성신약과 같이 일관성 있는 품질을 보증할 수 있는 치료제 개발이 가능하다.

인간 배아는 수정 후 1주일째 자궁에 착상하고 2주째 외배엽과 내배엽성 세포로 만들어지며 이후 3주째에 외배엽세포의 일부가 중간엽 세포로 분화하여 외배엽과 내배엽 중간에 위치하며 인체를 구성하는 모든 세포의 기원인 3배엽 세포가 만들어진다. 연구진은 외배엽세포 일부가 내배엽세포 사이로 이동하는 현상(“상피-중간엽-이행, Epithelial-mesenchyme transition, EMT)을 실험실에서 모사할 수 있는 신규 기술을 개발하였고 이를 상피-중간엽 이행 기반 자연선택적 분화기술 (EMT-based Natural Selection, ENS)이라 명명하였다. 이 기술은 매우 단순하고 초고순도의 중간엽 세포를 생산 가능한 기술로써 기존 성체줄기세포와의 비교시험을 통해 증식능, 생산의 일관성, 안전성, 기능성 및 치료능력 등과 같은 세포치료제 개발의 중요항목에서 월등히 우월하다는 것이 입증되었다. 연구진은 연구를 통해 기존 중간엽 줄기세포 주요 기능 외에도 추가적 기능성이 존재하므로 이를 다능성 중간엽줄기세포 (Multipotent MSCs: MMSCs)라고 명명하여 학술지에 보고하였고 국내외 특허로 등록할 수 있었다.

희귀난치질환 간질성방광염 환자에 대한 임상적용

연구진은 MMSCs의 우수한 염증억제능력과 조직재생능력을 바탕으로, 희귀질환으로서 신속심사와 임상시험을 통해 조기 상용화가 가능한 난치성질환인 간질성 방광염을 MMSCs 세포치료제의 적응증으로 선택하였다. MMSCs 세포치료는 GMP라는 의약품 생산시설에서 동결보존된 주사제 형태로 만들어져 Off-the-shelf 제품으로 개발되었다. 이를 급성, 아급성 및 만성 질환 동물모델을 활용한 비임상 단계 연구에서 안전성과 효능성이 기존 세포치료제 대비 탁월한 치료 효과가 나타남을 입증할 수 있었다. 식약처로부터 임상시험 승인을 얻음과 동시에 개발단계 희귀의약품으로 지정받았으며, 2020년부터 연구자주도 임상시험(IIT)을 진행하여 완료하였다. 현재 상용화를 위한 임상시험으로 임상 1상이 종료되고 임상 2상 시험을 진행 중에 있다. 만능성 배아줄기세포 활용 시에 가장 큰 문제로 알려진 안전성 부분에 있어서도 MMSCs 세포치료제 투약 후 2년 경과하였음에도 불구하고 1건의 경미한 부작용도 나타나지 않을 정도로 MMSCs는 매우 안전한 세포치료제임이 지난 임상시험을 통해 입증되었다.

일반인이 아닌 환자를 대상으로 하는 연구였기에 임상 1상부터 일부의 임상치료 효과를 검증할 수 있었는데 MMSCs 세포치료제를 투약받은 환자의 일부에서 저용량 세포치료제 투약에도, 투약 후 1년 8개월이 지난 시점까지 방광 내의 염증으로 인한 조직손상 (hunner)이 완전히 소실되었고, 방광기능의 개선 즉, 배뇨 간격의 정상화와 배뇨통증 경감효과가 지속되는 것을 관찰하였다. 아직 임상 2상이 완료되지 않은 상태로 결론을 내리기에는 이른 감이 있으나 가장 중요한 치료능에 있어서 치료제로서의 개발 가능성이 매우 높을 것으로 판단하고 있다. 이러한 연구성과는 국제학술지인 Stem Cell Translational Research에 게재되었다.

연구진은 개발된 간질성방광염 세포치료제의 임상시험을 통해 2024년에는 품목허가 승인을 받는다면 세계 최초의 다능성 중간엽줄기세포를 활용한 세포치료제가 될 것으로 생각한다.

또한 노화에 따라 자연현상으로 나타나는 근육소실이 방광에도 나타나 방광근육 소실로 인해 배뇨가 불가능하게 되는 다른 배뇨장애 질환인 저활동성 방광에 대한 임상시험도 예정되어 있어 ㈜미래셀바이오는 세계적으로 유일한 난치성 배뇨장애질환에 대한 세포치료제 전문기업으로 입지를 굳히는 중이다.

배뇨장애 질환 환자의 수는 세계적으로 2억명 이상으로 추산되고 있고 매년 11.4% 정도의 성장률을 나타내고 있으며 의약품 시장규모는 약 105억달러에 달하는 것으로 알려져 있다. 따라서 연구개발을 통해 성공적으로 치료제를 개발한다면 관련 의약품 시장에서 독점적 권리를 행사할 수 있을 것으로 예상된다. 이외에도 MMSCs가 지닌 탁월한 면역조절과 항염증 작용 및 생체 내 장기생존과 생착능을 활용하여 배뇨장애질환 외에도 자가면역성 질환, 근골격계질환 및 신경계 질환에 대한 치료제 개발로 확장 중이다.

세포치료제 투약 영상 ⓒ미래셀바이오

* 이 글은 범부처재생의료기술개발사업단으로부터 제공받았습니다.